Dopo un breve periodo di vita solitaria si raccolgono intorno a lui i primi seguaci, Egidio e Silvestro d’Assisi, Bernardo da Quintavalle, Pietro Cattani e Angelo Tancredi. Quando la prima fraternitas ha ormai preso forma intorno al Tugurio di Rivotorto, Francesco elabora una formula vitae che non ci è giunta e, insieme agli undici compagni, si reca a Roma per sottoporla al pontefice. Innocenzo III, persuaso da un sogno in cui vide il Laterano pericolante sorretto da un giovane frate, si limita a concedere un’approvazione orale, incaricando Francesco di “predicare a tutti la penitenza”. Nel 1212 la “fraternità”, notevolmente accresciuta, si stabilisce alla Porziuncola, poco lontano da Assisi. L’esempio di Francesco è seguito anche da Chiara, una giovane assisiate che, ricevuto l’abito, dà vita alla comunità delle Povere dame di san Damiano, il futuro Ordine Minore delle Clarisse.
Spinto dal desiderio di testimoniare la fede al mondo intero, Francesco aveva tentato più volte di recarsi nei paesi non cristiani: fermato da un naufragio nel 1211 al largo della Dalmazia e da una malattia in Spagna nel 1214, raggiunge l’Egitto nel 1219, dove ottiene dal sultano Malek-el-Kamel l’autorizzazione a predicare, aprendo la via alle grandi missioni cattoliche. Rientrato ad Assisi, sofferente nel fisico e amareggiato per i contrasti tra i frati durante la sua assenza, nel 1220 Francesco rinuncia alla carica di ministro generale della comunità in favore del fedele compagno Pietro Cattani. Il 29 novembre 1223 Onorio III approva con la bolla Solet annuere la regola francescana, sancendo la nascita ufficiale dell’Ordine dei Frati Minori. Assistito da tre compagni, Angelo, Leone e Rufino, ormai quasi cieco, nel 1224 Francesco si ritira nell’eremo della Verna, il dantesco “crudo sasso intra Tevero e Arno”, dove riceve le stimmate. Muore il 3 ottobre del 1226 alla Porziuncola e viene canonizzato da Gregorio IX il 16 luglio 1228.